Διαταραχές του μικροβιώματος του εντέρου στην κατάθλιψη: εστίαση στους μεταβολικούς δείκτες στο αίμα
Υπολογίζεται ότι κάθε χρόνο, το 6% του ενήλικου πληθυσμού παγκοσμίως βιώνει μια εξουθενωτική διαταραχή ψυχικής υγείας, τη Μείζονα Κατάθλιψη (MDD) (Otte et al. 2016). Παραμένει σημαντική αβεβαιότητα σχετικά με τη νευροβιολογική βάση της κατάθλιψης και απαιτούνται επειγόντως νέα στοιχεία για την υποστήριξη της διάγνωσης και τη βελτίωση των επιλογών θεραπείας.
Πειστικά στοιχεία από προκλινικές ερευνητικές μελέτες υποστηρίζουν το ρόλο του μικροβιώματος του εντέρου στη ρύθμιση της λειτουργίας και της συμπεριφοράς του εγκεφάλου (Donoso et al. 2023). Οι προσπάθειες μεταφοράς αυτής της έρευνας από το εργαστήριο στην κλινική πράξη έχουν παράξει πολλές δημοσιεύσεις περί της σύνθεσης της κοινότητας των μικροοργανισμών που κατοικούν στο γαστρεντερικό μας σωλήνα, (Bastiaanssen et al. 2020; Radjabzadeh et al. 2022). Ωστόσο, τα ευρήματα από τέτοιες μελέτες ήταν συχνά ασυνεπή, αν και κάποια κοινά σήματα αρχίζουν να εμφανίζονται (McGuinness et al. 2022; Nikolova et al. 2021). Η κατανόηση του μηχανιστικού ρόλου του μικροβιώματος του εντέρου στην κατάθλιψη απαιτεί μια μετατόπιση της εστίασης από τη μορφή στη λειτουργία – όταν πρόκειται για μικρόβια του εντέρου στην κατάθλιψη, δεν είναι το ζήτημα ποιος είναι εκεί αλλά τι κάνουν, και τα μικρόβια που λείπουν ή έχουν εξαντληθεί μπορεί επίσης οδηγούν σε απώλεια βασικών αλληλεπιδράσεων ξενιστή-μικροβίου.
Ο Amin και οι συνεργάτες του προσπάθησαν να εξετάσουν μερικά από αυτά τα ανοιχτά ερωτήματα διερευνώντας τη συσχέτιση μεταξύ των μεταβολικών υπογραφών του MDD στο αίμα και του μικροβιώματος του εντέρου (Amin et al. 2023).
Η νευροβιολογία της κατάθλιψης είναι πολύπλοκη και ελάχιστα κατανοητή. Η αλληλεπίδραση μεταξύ του μικροβιώματος του εντέρου και του μεταβολισμού του αίματος μπορεί να είναι ένα σημαντικό κομμάτι του παζλ που λείπει.
Μέθοδοι
Από τα περισσότερα από 500.000 άτομα στην κοόρτη της Biobank του Ηνωμένου Βασιλείου, οι Amin et al. εξέτασαν συμμετέχοντες ηλικίας 37 έως 73 ετών που είχαν δώσει δείγματα αίματος. Συμπεριλήφθηκαν άτομα με διά βίου και υποτροπιάζουσα μείζονα καταθλιπτική διαταραχή (MDD). Τα άτομα με διπολική διαταραχή, σχιζοφρένεια, ψύχωση και άλλες παθήσεις ψυχικής υγείας αποκλείστηκαν. Τα υγιή άτομα της ομάδας ελέγχου που δεν είχαν αναφέρει κατάθλιψη κατά την έναρξη συμπεριλήφθηκαν για σύγκριση.
Οι μεταβολίτες του πλάσματος αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας τη μεταβολομική 1H-NMR υψηλής απόδοσης σε μια τυχαία υποομάδα 118.466 ατόμων. Η αμφίδρομη τυχαιοποίηση χρησιμοποιήθηκε για να προσδιοριστεί η κατεύθυνση της συσχέτισης που παρατηρήθηκε μεταξύ μεταβολιτών και MDD. Τα αποτελέσματα από τις μελέτες BBMRI-NL και PREDICT χρησιμοποιήθηκαν για σκοπούς αντιγραφής. Μπορείτε να διαβάσετε περισσότερα για την Μεντελική τυχαιοποίηση και τον ρόλο της διατροφής στην κατάθλιψη σε αυτό το πρόσφατο ιστολόγιο του Mental Elf από Crick D (2023).
Αποτελέσματα
6.811 άτομα με MDD κατά τη διάρκεια της ζωής τους συγκρίθηκαν με 51.446 υγιείς μάρτυρες και 4.370 άτομα με υποτροπιάζουσα μείζονα καταθλιπτική διαταραχή (MDD) συγκρίθηκαν με 62.508 υγιείς μάρτυρες. Στο πλήρως προσαρμοσμένο μοντέλο, το οποίο ενσωμάτωσε την ηλικία, το φύλο, διάφορους παράγοντες τρόπου ζωής, την κατανάλωση αλκοόλ, τον δείκτη μάζας σώματος, το κάπνισμα, την εκπαίδευση, τη χρήση φαρμάκων για καρδιαγγειακή νοσηρότητα και άλλες τεχνικές συμμεταβλητές, 124 μεταβολίτες από τους 249 που μετρήθηκαν βρέθηκαν σημαντικοί ( FDR < .05), με τρόπο που σχετίζεται με MDD.
Οι συγγραφείς ανέφεραν ότι υπήρξε σημαντική αύξηση στα ολικά μονοακόρεστα λιπαρά οξέα και στην αναλογία τους προς τα ολικά λιπαρά οξέα στο MDD. Εν τω μεταξύ, οι αναλογίες λινολεϊκού οξέος και πολυακόρεστων λιπαρών οξέων προς ολικά λιπαρά οξέα μειώθηκαν σημαντικά σε άτομα με MDD. Η απολιποπρωτεΐνη Α1, οι εστέρες χοληστερόλης, το κιτρικό άλας και οι σφιγγομυελίνες μειώθηκαν σημαντικά με την αλανίνη και το πυροσταφυλικό άλας σημαντικά αυξημένα στην MDD. Παρόμοιες παρατηρήσεις καταγράφηκαν για άτομα με ισόβια και υποτροπιάζουσα MDD. Αυτό δείχνει ότι υπάρχουν αλλαγές στους μεταβολίτες που είναι σημαντικοί είτε για το μεταβολισμό των λιπιδίων είτε για την παραγωγή ενέργειας.
Οι μεταβολίτες που εντοπίστηκαν στη μελέτη του Amin et al. συμφωνούσαν καλά με τα ευρήματα που αναφέρθηκαν στην κοινοπραξία BBMRI-NL (Bot et al. 2020). Η συσχέτιση του MDD με ωμέγα 6, πολυακόρεστα λιπαρά οξέα, κιτρικό και πυροσταφυλικό αναπαράχθηκε στα δεδομένα από τη μελέτη PREDICT (Dunlop et al. 2012). Αναφέρθηκαν νέες συσχετίσεις για 49 μεταβολίτες, συμπεριλαμβανομένων 2 βασικών μεταβολιτών, το κιτρικό και το πυροσταφυλικό οξέα, που είναι γνωστό ότι εμπλέκονται στο μεταβολισμό των λιπιδίων (σημαντικά για τη μετανάστευση των κυττάρων, την απόπτωση, την αυτοφαγία και την κυτταρική διαίρεση και τη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος) ή χρησιμοποιούνται για την κυτταρική παραγωγή ενέργειας .
Η ανάλυση τυχαιοποίησης Μεντελιανού τύπου έδειξε ότι οι αλλαγές στις λιποπρωτεΐνες χαμηλής και πολύ χαμηλής πυκνότητας, στις λιποπρωτεΐνες μέσης πυκνότητας και στα λιπαρά οξέα συσχετίστηκαν με την MDD. Δεν υπήρξε καμία ένδειξη συσχέτισης μεταξύ αλλαγών που παρατηρήθηκαν σε λιποπρωτεΐνες υψηλής πυκνότητας, απολιποπρωτεΐνη Α1 ή μεταβολίτες στον κύκλο του τρικαρβοξυλικού οξέος και στην MDD.
Για να κατανοήσουμε τις μελέτες μικροβιώματος, είναι σημαντικό να θυμόμαστε ότι οι μικροοργανισμοί, όπως όλες οι μορφές ζωής, συχνά οργανώνονται σε ομάδες ή τύπους – ένα σύστημα ταξινόμησης που αναφέρεται ως ταξινομική ταξινόμηση. Οι μελέτες αλληλουχίας αρχικά προβάλλουν τη μικροχλωρίδα του εντέρου μέσω σύνθεσης και χρησιμοποιούν βάσεις δεδομένων αναφοράς για να αναγνωρίσουν τα είδη που υπάρχουν σε ένα δείγμα κοπράνων και συχνά αναφέρουν παρατηρήσεις από το επίπεδο οικογένειας και μετά. Ο στόχος αυτής της προσέγγισης είναι να διαπιστωθεί εάν υπάρχουν σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ συγκεκριμένων ταξινομικών κατηγοριών (π.χ. μικροβιακής οικογένειας, γένους ή είδους) και για παράδειγμα, ενός συγκεκριμένου συμπτώματος ή μεταβολίτη. Μπορείτε να διαβάσετε περισσότερα για αυτό στην ανασκόπηση Bastiaanssen et al. 2019. Όπως και οι δικές μας οικογένειες όμως, όλα τα μέλη έχουν τα δικά τους συχνά μοναδικά χαρακτηριστικά και όσο καλύτερη είναι η ανάλυση τόσο το καλύτερο για το συμπέρασμα!
Οι Amin et al. το 2023 βρήκαν 223 βακτηριακά taxa που συσχετίστηκαν σημαντικά με την MDD χρησιμοποιώντας μια συσχέτιση μεσολάβησης που βασίζεται στη συσχέτιση μεταξύ των μεταβολικών υπογραφών της MDD και των μικροβιακών ταξινομήσεων του εντέρου. Σε οικογενειακό επίπεδο, οι Ruminococcaceae και άλλες οικογένειες που ανήκουν στα Clostridiales συσχετίστηκαν αρνητικά με την MDD. Αναφέρθηκε θετική συσχέτιση μεταξύ Lachnospiraceae και Eubacteriaceae και MDD. Ένας αριθμός οικογενειών συσχετίστηκε αρνητικά με την MDD συμπεριλαμβανομένων των Methanobacteriaceae, Rhodospirillaceae, Desulfovibrionaceae, Pasteurellaceae, Neisseriaceae, και Oxalobacteraceae, Porphyromonadaceae,Rikenellaceae, και Prevotellaceae. Πολλά από αυτά τα είδη έχουν συσχετιστεί προηγουμένως με διαταραχές που σχετίζονται με το στρες, όπως η κατάθλιψη, και αποτελούν σημαντικά στοιχεία για μελλοντική έρευνα για την κατανόηση του εάν ή πώς αυτά τα μικρόβια του εντέρου μπορούν να συμβάλουν σε βιολογικές ανωμαλίες ή έκφραση συμπτωμάτων. Αυτές οι πληροφορίες θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε νέες θεραπευτικές παρεμβάσεις που βασίζονται στην αλλαγή της σύνθεσης της μικροχλωρίδας του εντέρου.
Η έρευνα αποκάλυψε διαταραχές στον μεταβολισμό της ενέργειας και των λιπιδίων στη μείζονα καταθλιπτική διαταραχή, ορισμένες από τις οποίες μπορεί να οφείλονται σε αλλαγές στη σύνθεση του μικροβιώματος του εντέρου.
Συμπεράσματα
Οι συσχετισμοί βιοδεικτών που εντοπίστηκαν σε αυτή την έρευνα υποδεικνύουν πιθανή διαταραχή του μεταβολισμού των μιτοχονδρίων στην κατάθλιψη. Επιπλέον, οι αναφερόμενες αλλαγές στον μεταβολισμό των λιπιδίων πιθανότατα αντανακλούν τη μικροβιακή ρύθμιση των κυκλοφορούντων επιπέδων αυτών των μεταβολιτών. Τα αποτελέσματα της Μεντελικής τυχαιοποίησης υποδηλώνουν ότι ορισμένες από αυτές τις αλλαγές στον μεταβολισμό των λιπιδίων μπορεί να σχετίζονται με διεργασίες ασθένειας στη μείζονα καταθλιπτική διαταραχή (MDD), αν και αυτές που εμπλέκονται στον ενεργειακό μεταβολισμό δεν συνδέονται.
Αυτές οι παρατηρήσεις είναι συνεπείς με πολλές προηγούμενες παρατηρήσεις και υποδηλώνουν ότι η θεραπευτική στόχευση του μικροβιώματος του εντέρου μπορεί, στο μέλλον, να είναι μια πολλά υποσχόμενη στρατηγική για την αποκατάσταση του φυσιολογικού μεταβολισμού των λιπιδίων.
Το μικροβίωμα του εντέρου μπορεί να εμπλέκεται στην ενίσχυση των συμπτωμάτων της κατάθλιψης ρυθμίζοντας τα κυκλοφορούντα επίπεδα λιπιδίων.
Δυνατά σημεία και περιορισμοί
Τα βασικά δυνατά σημεία αυτής της μελέτης είναι το μεγάλο μέγεθος δείγματος υπό αξιολόγηση και ότι οι παρατηρήσεις που καταγράφηκαν επικυρώθηκαν σε δύο διαφορετικές κοόρτες. Οι συγγραφείς έχουν επίσης φροντίσει πολύ να ελέγξουν για συγχυτικούς παράγοντες. Αυτό υποδηλώνει ισχυρές παρατηρήσεις που ενθαρρύνουν περισσότερη έρευνα σε αυτόν τον τομέα.
Πολλές προηγούμενες μελέτες έχουν βασιστεί σε αξιολογήσεις σύνθεσης της μικροχλωρίδας του εντέρου και η ανάγκη για πιο λειτουργικές αναγνώσεις είναι δικαιολογημένη. Η μεταβολομική ανάλυση που αναφέρεται εδώ είναι επομένως μια πολύ ευπρόσδεκτη προσθήκη. Η ενσωμάτωση του μικροβιώματος του εντέρου και των μεταβολικών υπογραφών είναι επίσης ένα σημαντικό δυνατό σημείο που αυξάνει περαιτέρω τις γνώσεις από τη μελέτη.
Το μικροβίωμα του εντέρου είναι δυναμικό, όπως και οι συνομιλίες που γίνονται μεταξύ των ξενιστή-μικροβίου. Απαιτούνται διαχρονικές μελέτες για να κατανοήσουμε πώς οι αλληλεπιδράσεις ποικίλλουν με την πάροδο του χρόνου καθώς τα συμπτώματα υποχωρούν και εξασθενούν. Η βιωμένη εμπειρία της κατάθλιψης είναι διαφορετική για τον καθένα και οι μελλοντικές μελέτες πρέπει να λαμβάνουν υπόψη διαφορετικούς υποτύπους. Αυτό θα μας επέτρεπε να κατανοήσουμε, για παράδειγμα, πώς ή εάν οι τρέχουσες παρατηρήσεις αντιστοιχούν στη φλεγμονή χαμηλού βαθμού που υπάρχει σε ορισμένες υποομάδες της κατάθλιψης. Ο λεπτομερής φαινοτύπος των συμμετεχόντων (δηλαδή, παρατηρήσιμα χαρακτηριστικά) σε κλινικά διαγνωσμένη MDD θα είναι ουσιαστικός από αυτή την άποψη και δεν είναι σαφές πόσο καλά θα γενικευθούν τα ευρήματα εδώ λόγω της εξάρτησης από την αυτοαναφερόμενη κατάθλιψη ως κριτήριο επιλογής συμμετεχόντων.
Πολλά στοιχεία υποστηρίζουν το ρόλο μιας σειράς μικροβιακών μεταβολιτών σε διαταραχές που σχετίζονται με το στρες, όπως τα λιπαρά οξέα βραχείας αλυσίδας, οι ινδόλες που παράγονται από τρυπτοφάνη και χολικά οξέα (Caspani et al. 2019). Δυστυχώς, ο προσδιορισμός μεταβολομικής που αναπτύχθηκε εδώ δεν ήταν αρκετά ευρύς για να διερευνήσει τέτοιες θεωρίες, οι οποίες θα αποτελέσουν σημαντικό ερευνητικό στόχο για μελλοντικές μελέτες. Επιπλέον, καθώς βελτιώνεται η ταξινομική ανάλυση των πλατφορμών αλληλουχίας, μπορούμε να περιμένουμε να φτάσουμε στις πληροφορίες σε επίπεδο στελέχους που θα ήταν πιο κατατοπιστικές από τις αναλύσεις σε επίπεδο οικογένειας ή γένους.
Συνέπειες για την κλινική πρακτική
Η μετάφραση των παρατηρήσεων που καταγράφονται από προκλινικές μελέτες και μελέτες παρατήρησης σε πολιτική και πρακτική υγειονομικής περίθαλψης είναι μια δύσκολη προσπάθεια. Απαιτούνται μελέτες σε ανθρώπους του τύπου που αναφέρεται εδώ για να γίνει διάκριση της αιτιότητας από τη συσχέτιση. Ενώ η τρέχουσα μελέτη είναι ένα σημαντικό βήμα προς τη σωστή κατεύθυνση, εξακολουθούν να υπάρχουν πολλά αναπάντητα ερωτήματα που περιγράφονται στην παραπάνω ενότητα περιορισμών, προτού μπορέσουμε να κάνουμε με ασφάλεια νέα σύσταση ή μετάβαση σε κλινική εφαρμογή.
Η αξιολόγηση του αιτιολογικού ρόλου του μικροβιώματος του εντέρου στην κατάθλιψη παραμένει μια πρόκληση. Η Μεντελική τυχαιοποίηση είναι ένα χρήσιμο εργαλείο για την αξιολόγηση του πόσο συνεπής είναι μια συσχέτιση παρατήρησης μεταξύ ενός παράγοντα κινδύνου και ενός αποτελέσματος με μια αιτιολογική επίδραση. Ωστόσο, υπάρχουν πολλές διαφορετικές πιθανότητες και η μελέτη μας οδηγεί σε πολλές ενδιαφέρουσες υποθέσεις.
Το μικροβίωμα του εντέρου μπορεί να θεωρηθεί μια σημαντική δεξαμενή βιοδεικτών, η ακρίβεια του οποίου μπορεί να αυξηθεί μέσω της ενσωμάτωσης σύνθετων και λειτουργικών σημάτων. Η σύζευξη αυτών των προσεγγίσεων με διαχρονικές αξιολογήσεις και λεπτομερή προσδιορισμό του φαινοτύπου του ασθενούς μπορεί να βελτιώσει τις διαγνωστικές προσεγγίσεις που βασίζονται περισσότερο στη βιολογική και όχι με βάση τα συμπτώματα. Εξίσου σημαντικοί από αυτή την άποψη είναι οι ανεξάρτητοι από το μικροβίωμα βιοδείκτες του ενεργειακού μεταβολισμού. Συνολικά, αυτές οι παρατηρήσεις υποδεικνύουν την ανάγκη για μια ευρεία ομάδα βιοδεικτών, αν και οι συνέπειες για τα συμπτώματα της κατάθλιψης ή τις εξαρτώμενες από το μικροβίωμα έναντι των ανεξάρτητων από το μικροβίωμα παρατηρήσεις απαιτούν περαιτέρω επεξεργασία.
Θα είναι επίσης σημαντικό να ληφθεί υπόψη η ιδιαιτερότητα των ευρημάτων. Υπάρχουν ενδείξεις τώρα ότι μπορεί να υπάρχουν διαγνωστικά μοτίβα αλλοιώσεων μικροβιώματος στις τρέχουσες διαγνωστικές κατηγορίες (Nikolova et al. 2021). Θα έχει μεγάλο ενδιαφέρον να δούμε αν αυτό ισχύει και σε άτομα με διάγνωση άγχους, διπολικής διαταραχής και σχιζοφρένειας στη Biobank του Ηνωμένου Βασιλείου και σε άλλες ομάδες.
Τα αποτελέσματα που αναφέρονται εδώ υποδεικνύουν ότι η χειραγώγηση της μικροχλωρίδας του εντέρου θα μπορούσε να είναι μια χρήσιμη στρατηγική για τον ακριβή συντονισμό των μηχανιστικά προσανατολισμένων βιοδεικτών, όπως αυτοί που συνδέονται με το μεταβολισμό των λιπιδίων. Η απόκτηση αποδείξεων θα απαιτήσει παρεμβάσεις σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές με τη διατροφική τροποποίηση να είναι μια σημαντική επιλογή που απαιτεί πλέον περαιτέρω αξιολόγηση.
Η αξιολόγηση της αιτιότητας μπορεί επίσης να επιτευχθεί χρησιμοποιώντας μεταμόσχευση μικροχλωρίδας κοπράνων με ανάστροφη μετάφραση σε ζωικά μοντέλα (Gheorghe et al. 2021, Secombe et al. 2021). Αυτό έχει ήδη αποδειχθεί για ορισμένα χαρακτηριστικά συμπεριφοράς που συνδέονται με την κατάθλιψη (Kelly et al. 2016) και θα προσέφερε περαιτέρω ώθηση εάν αυτή η προσέγγιση μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για να αποδειχθεί η μικροβιακή ρύθμιση του μεταβολισμού των λιπιδίων. Σαφώς, περαιτέρω προσπάθειες αντιγραφής σε κοόρτες με επιβεβαιωμένη κλινική διάγνωση θα είναι κρίσιμες εκτός από τον τύπο των προσεγγίσεων που λαμβάνονται εδώ για την εξέταση της αιτίας και του αποτελέσματος. Οι απαντήσεις είναι πλέον πιο προσιτές, αλλά δεν είμαστε ακόμα εκεί.
Πηγή: